德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员已经确定了一种新的策略，通过靶向细胞因子白细胞介素-6 (IL-6)的免疫治疗来减少免疫相关的不良事件。今天发表在《癌细胞》杂志上的这项研究为结合免疫检查点阻断剂和细胞因子阻断剂选择性抑制炎症自身免疫反应的概念提供了证明。

虽然与抗pd -1和抗ctla -4药物联合免疫治疗已经彻底改变了多种癌症类型的治疗，但它也有很高的毒性，这可能会影响生活质量并导致治疗中断。通常，对联合免疫疗法有反应的癌症患者也会经历严重的副作用。免疫相关小肠结肠炎(irEC)是一种炎症性肠病，是最常见的严重并发症。

黑色素瘤医学肿瘤学副教授、资深作者Adi Diab医学博士说:“我们首先需要克服免疫毒性，以支持患者并减轻他们的症状负担。”“其次，我们知道肿瘤微环境中存在多种不重叠的耐药机制。为了建立一种有效的多药免疫治疗方案，我们必须克服免疫相关毒性的障碍，以便患者能够继续接受最佳治疗。”

该转化研究分析了患者组织、临床前模型和回顾性数据，以确定IL-6 t辅助细胞17-细胞(Th17)通路如何参与毒性反应，并可以被抑制以分离炎症自身免疫反应和抗肿瘤免疫反应。

临床前研究揭示免疫相关不良事件的免疫生物学

在临床前模型中，IL-6与免疫治疗耐药有关，但其机制尚不清楚。IL-6也与一些自身免疫性疾病相关，IL-6阻滞剂被批准用于治疗风湿病和其他自身免疫性疾病。

对接受免疫检查点阻断治疗的患者(观察组12例，验证组11例)的irEC组织和正常组织的匹配样本进行的综合免疫分析显示，与正常组织相比，炎症组织(IL-6和Th17上调)中存在不同的免疫信号。此外，IL-6基因标记在那些对免疫治疗没有反应的肿瘤中上调，但在有反应的肿瘤中未见水平升高。

基于这一观察，研究人员使用几个临床前模型来评估IL-6阻断对自身免疫和抗ctla -4治疗反应的影响。IL-6阻滞剂与免疫检查点抑制剂联合使用可降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)症状并改善肿瘤控制，表明联合使用可抑制炎症反应并可能增强抗肿瘤免疫。

观察队列验证IL-6策略，正在进行的前瞻性临床试验

为了验证这一发现，研究人员对31名黑色素瘤患者进行了回顾性分析，这些患者在2004年1月至2021年3月期间接受了免疫检查点封锁治疗，并接受了IL-6阻滞剂治疗炎症性关节炎和其他免疫相关不良事件。该队列中的患者在开始出现副作用后平均3.7个月接受IL-6阻断治疗，研究人员注意到在平均2个月的IL-6阻断治疗后症状改善了74%。

在IL-6阻断治疗前(或早期)和随访时可评估肿瘤反应的26例患者中，IL-6阻断开始前免疫检查点阻断的最佳总反应率为57.7%，治疗后为65.4%。这些临床结果支持了临床前研究结果，即靶向IL-6可以缓解免疫相关不良事件，而不影响免疫治疗的疗效。

“细胞因子阻滞剂已经被证实可以阻断自身免疫。这项研究的新奇之处在于将细胞因子引入肿瘤免疫，并证明自身免疫和抗肿瘤免疫不一定是重叠的免疫反应，但可以在细胞因子水平上解耦。”“IL-6只是一种细胞因子，但这项工作提供了将科学带到下一个层次的原理证据，通过多层次的方法靶向多种细胞因子。”

基于这些结果，Diab正在领导一项研究者发起的II期前瞻性临床试验(NCT04940299)，以评估IL-6阻断联合抗pd -1和抗ctla -4治疗几种不同类型癌症的安全性和有效性。