2022年5月17日，药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了我院周德敏团队的最新研究成果“Discovery of Pentacyclic Triterpenoid PROTACs as a Class of Effective Hemagglutinin Protein Degraders”。博士研究生李海伟为第一作者，周德敏教授、肖苏龙研究员为责任作者。该工作得到了国家自然科学基金及国家重大研发计划项目的支持。

因结合诱发突变带来的耐药性一直困扰着抗病毒新药的发现，发展作用模式多样的抗病毒药物是未来的研究方向。该研究团队基于前期发现的天然产物五环三萜广谱抑制病毒进入宿主细胞的分子机制，借助PROTAC定向降解蛋白技术特征，将与流感病毒血凝素蛋白(HA)结合的齐墩果酸(OA)，分别与CRBN和VHL两种E3连接酶配体连接，建立了五环三萜细胞内靶向降解血凝素蛋白的方法，实现了五环三萜抗病毒作用由细胞膜外向细胞内的跨越，并有助于克服因突变导致的耐药性。

该研究构建的PROTAC分子分别保留了对血凝素靶蛋白和E3连接酶的结合能力，实现了在分子和细胞水平对血凝素的降解，其中化合物V3可以在病毒复制阶段有效降解A/WSN/33(H1N1)病毒蛋白(DC50 = 1.44 μM);进而通过免疫沉淀、蛋白酶体抑制和VHL酶敲除等实验，确证了该系列PROTAC分子降解血凝素蛋白依赖于蛋白酶体-E3连接酶途径。进一步设计光交联探针及蛋白质谱分析方法，发现了齐墩果酸在血凝素蛋白非功能区的保守结合位点，并且对结合位点附近存在N56Q、A58E差异的A/Aichi/2/68 (H3N2)毒株仍保留一定的抑制活性(EC50 = 8.98 μM)。体内药代及药效学实验也显示该类分子具有一定的口服生物利用度，并且可以通过减少病毒滴度、降低肺部炎症水平实现小鼠体重和生存状态的保护。