sotorasib(AMG510)的上市只是一个开始， 以MRTX849、ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。

要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，那必然当属KRAS基因突变!作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。 根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。

全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变， 目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

Lumakras的获批，使得非小细胞肺癌靶向精准治疗又向前迈进一大步!

疾病控制率85.7%，国产靶向药D-1553首次亮相AACR，疗效惊艳!

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制剂。近日，在2022年美国肿瘤研究协会(AACR)年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得 D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。 在一项针对携带 KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者 的国际多中心一期研究中 ， D-1553在22例患者中耐受性良好 ，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到 19.0%确认的肿瘤客观缓解率 ，达到了 85.7%的疾病控制率 。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对 携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者 的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者， 肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。 这些患者均为 晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。

数据显示，在PR2D(600mg/BID，BID为一日两次)剂量下， D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。 安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。 据悉，D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。

疾病控制率达80%，第二款KRAS抑制剂MRTX849上市在即!

Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继 Sotorasib 之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。

Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

值得期待的是，2022年2月16日，美国FDA接受Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)递交的新药申请，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。他们至少接受过一次前期全身性疗法。预计FDA将在12月14日给出评审意见， 如果顺利通过的话，非小细胞肺癌患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂。

此次提供的2期临床试验数据显示， Adagrasib治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的客观缓解率可达43%，疾病控制率高达80%。 这里着重强调下， 98.3%的患者曾经接受过化疗和免疫治疗。 此外，截止到2021 年 6 月 15 日，该试验 1/1b 期部分的结果显示，在 19 名KRAS G12C 突变的 NSCLC患者中，每天两次接受 600 mg 的阿达格拉西布的患者， 客观缓解率高达 58%!

疾病控制率达100%，Adagrasib联手K药斩获一线治疗肺癌硕果

研究人员除了对Adagrasib作为单一疗法的疗效进行评估外，还突破尝试联用其他靶向疗法或免疫疗法，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。 2021年11月8日，就在Mirati公司第三季度财报上，公布了KRAS G12C抑制剂 adagrasib 与抗PD-1抗体 pembrolizumab (帕博利珠单抗)联用， 一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者 的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中， 这一组合疗法达到100%的疾病控制率(DCR) 。

在这项临床试验中，截至10月1日，7名能够评估的患者中4名获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%，在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。他们已经接受治疗8~11个月。Mirati表示，这一数据支持在2期临床试验中继续评估这一组合的疗效。

小编有话说

sotorasib(AMG510)的上市只是一个开始， 以MRTX849、ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。 医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。 此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳!此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药!