大分割是每个分割给予较大剂量，以减少治疗过程的分割次数。近年来，大分割在外照射治疗(EBRT)中应用越来越广，具有减少治疗时间和治疗成本的潜在好处。质子治疗(PT)资源有限，截止2021年全球只有99个质子设施在运行，大分割能增加接受PT的患者数量。发表在Cancers (Basel)上的一篇回顾《大分割在质子治疗中的应用》收录了超过50篇关于大分割和PT临床结果的已发表文献，将讨论已报道的大分割PT的临床数据和放射生物学。

摘要

大分割放射治疗是减少患者负担和治疗成本的一种方法。EBRT递送和图像引导的技术进步改善了病灶吸收剂量的靶向性和适形性，并减少了对健康组织的照射剂量。EBRT的这些进步导致对大分割的应用和兴趣日益增加。此外，对于许多治疗部位，PT与X射线(光子)EBRT相比改进了吸收剂量分布。在过去的10年中，报告涉及PT大分割的临床数据显著增加，反映了人们对这种治疗方法的兴趣。本回顾纳入的研究中有约90%是2010年之后发表的，最常见治疗部位是前列腺、肺和肝脏，占研究结果的70%以上。许多报告的临床数据表明可以很好地耐受大分割PT，但仍需要未来的临床试验来确定最佳分割方案。

简介

质子治疗(PT)是一种先进的EBRT形式，相对于光子放射治疗，可提高治疗比率，适用于一系列适应证。然而，建立质子治疗设施所需的巨额资本支出限制着该技术的可及性。降低交付PT的成本是一个值得研究的领域，方法包括更紧凑的粒子加速器和无旋转机架治疗等技术概念。改善PT可及性的另一种策略是减少每个疗程的分割次数，从而增加在有限设施内接受治疗的患者数量。此外，由于PT资源有限，许多患者需要去遥远的地方才能获得治疗。减少患者离开家的时间和其扩大的支持网络可能会产生重大的经济和社会心理影响。这些方面导致大分割PT成为几个方面的重要研究领域。

澳大利亚首个质子治疗中心目前正在阿德莱德建设中。由于澳大利亚的面积和人口的地理分布，在该中心接受治疗的大多数患者将需要长途跋涉来完成治疗过程。此外，至少在短期内，该中心都将是该国唯一的PT中心，如何最大限度地利用有限的质子设备至关重要。因此，大分割是澳大利亚特别感兴趣的领域。

本回顾目的是总结目前与大分割PT相关的临床证据。上一篇类似的回顾是2016年纳入包括光子和较重的离子，并且仅限于颅外治疗部位。这篇回顾将特别关注PT，包括所有治疗部位，并提供自2016年之后发表的更新的研究。

放射生物学

当肿瘤组织的α/β比值高而周围晚期正常组织并发症的α/β比值低时，每次分割进行许多小剂量放射治疗能产生最高的治疗比。然而，随着肿瘤的α/β比率相对于周围健康组织降低，更多分割的益处同样降低。

与X射线技术相比，PT由于布拉格峰具有减少健康组织放射剂量的优势。此外，质子具有放射生物学差异。在质子射程的末端附近，电离事件的密度以及随后的线性能量转移(LET)增加。LET增加会导致更复杂的DNA损伤，从而相应地降低细胞修复该损伤的能力。常见的临床实践是对质子使用恒定相对生物有效性(RBE)。比如，假设给定的质子物理剂量在放射生物学上的破坏性比相同的光子物理剂量高10%。这假设在临床上已经很普遍，并且美国医学物理学家协会(AAPM，美国弗吉尼亚州亚历山德里亚市)维持建议。

在大分割的情况下，随着每部分分割剂量的增加，预期质子的RBE会降低。RBE的这种降低由于质子和光子的细胞存活曲线的形状。在较低的单场剂量下，质子照射的细胞存活曲线通常比光子照射更陡峭，而在较大的单场剂量下，细胞存活曲线的梯度更相似，导致质子和光子之间的相对分离更小。

最近的一篇回顾主要纳入已发表的实验数据，其中包括76篇出版物和369个数据点，用来估计细胞存活的RBE。结果发现，所有α/β的平均RBE确实随着LET从入口区域约1.1增加到中心约1.15，布拉格峰远端边缘约1.35和远端下降约1.7。这些值是在2 Gy照射剂量下计算的，而在6 Gy照射下，RBE降低了高达10%。

临床结果

2021年7月17日对关键词(“proton”和“hypofractionation”)或(“proton”和“hypofractionated”)或(“proton”和“hypofraction”)进行了Pubmed搜索。就本研究而言，大分割被认为是每次分割大于2 Gy (RBE)的治疗方案。审查了出版物清单，省略了那些未报告临床数据的出版物。后来发现了一些手稿，这些手稿报告了每次分割照射剂量大于2 Gy (RBE)的临床结果，并被纳入审查。搜索和随后的资格回顾导致纳入57篇出版物。图1显示出版年份出版物的百分比。自2001年发表第一项研究以来，随着时间的推移，研究数量显著增加，自2010年以来发表的研究数量约占90%。图2显示了按治疗部位划分的出版物详细数目。最常见的是肺、前列腺和肝脏，占已发表作品的74%。其他报告的治疗部位是脑、乳房、头颈部(H&N)、中枢神经系统(CNS)和肉瘤。

图1 2001年至2021年间大分割质子治疗临床结果的出版物百分比

图2 已审查出版物中治疗部位的分布