放射治疗是用于治疗无法切除或医学上无法手术的肝细胞癌(HCC)的局部治疗方法之一。质子放射治疗在HCC的治疗中起着重要作用，尤其是考虑到放射造成的肝毒性时。发表在Cancers(Basel)上的一篇回顾对质子治疗在HCC治疗中的应用进行简明而全面的总结。上期《质子治疗在肝细胞癌中的应用(一)：剂量数据及日本、东亚、美国肝细胞癌患者应用质子治疗的经验》给大家介绍了质子治疗在不同地区HCC患者治疗中的应用。本文内容为质子治疗在不同情况肝细胞癌中的应用效果回顾，包括再程照射、伴血管瘤血栓形成、巨大肿瘤、肝功能差等的HCC患者。

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再程照射

对27例接受过至少两个PT疗程的HCC患者进行回顾性分析发现，PT再程照射5年OS率为55.6%。第一疗程和第二疗程的中位剂量分别为62 Gy和66 Gy，5例患者出现3+级毒性，其中两例为急性肝功能衰竭。根据毒性特征，研究人员观察到PT再程照射对周围肿瘤患者和Child–Pugh A级患者更安全。更进一步研究显示，对肝脏进行多达四个疗程放射治疗的83例患者接受了70.5 GyE的中位总剂量，5年OS率为49.4%，无RILD病例报告。

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伴血管瘤血栓形成的HCC患者

HCC合并门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)是一个已知的不良预后因素，并且一些报告已将质子治疗视为一种可能有效的治疗方式。有研究在12例肝肿瘤合并PVTT患者采用质子治疗50~72 Gy，显示5年PFS率为24%。另一研究报道了类似的5年LPFS率为20%，并指出那些血栓形成对放射有反应的患者生存率提高。其他研究组进一步显示了PVTT反应的预后价值。在一项研究中，与那些对放射无反应的人相比，对放射有反应的人被证明有更高的1年LPFS和OS率，分别为85.6%和80%。HCC也可能与下腔静脉血栓形成有关，3例下腔静脉血栓形成患者在接受PT后存活超过1年。在最近的一项分析中，21例下腔静脉血栓形成的HCC患者的1年、2年和3年OS率分别为62%、33%和19%。一项前瞻性研究也证明了质子治疗在血管血栓形成患者中的可行性。在最近的一项系统评价和荟萃分析中，与CRT或SBRT相比，包括质子在内的粒子治疗可显著提高1年OS率。

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巨大肿瘤

巨大肿瘤治疗时会有更大的挑战。在对22例患有巨大肝肿瘤(中位直径为11 cm)的患者进行回顾性分析，质子治疗是有效的，2年肿瘤控制率为87%，没有晚期3+级毒性。该分析中的2年OS率为36%，其他两项类似研究报告的2年OS率为14%和52.4%。值得注意的是，后一项研究中的患者都属于Child-Pugh A级，并且肿瘤直径相对较小(中位直径为9 cm)。

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肝功能差的HCC患者

肝功能是影响治疗选择和生存的重要因素。19例患有Child–Pugh C级肝硬化的HCC患者提供质子治疗，未发现3+级毒性，2年OS率为42%，影响预后的因素为患者的体能状态和Child–Pugh评分。同一组研究人员后来向3例出现腹水的HCC患者提供了24 GyE的单次放疗。肿瘤位置通过每次分次前的CT扫描确认。其中两例患者的结果是有利的，有13个月和30个月的无病生存期。然而，第3例患者在放疗后6个月食管静脉曲张破裂，随后死亡。表1总结了HCC患者在再程照射、血管瘤血栓形成、巨大肿瘤或肝功能差的情况下使用质子治疗的相关研究。

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PT不良反应

对300例HCC患者进行回顾性分析发现，在PT治疗过程中，肝脏和胆汁酶仅发生轻微的短暂变化。另一项回顾性分析观察到，7.2%患者在接受剂量为75 GyE及以上的PT时出现胆道异常。然而，这些异常发生在放射范围之外或由于肝内疾病进展导致，并非由质子治疗引起。在对136例患者使用PT的更大规模分析中，RILD发生率为14%，并且发现它与未照射肝体积与标准肝体积比率(ULV/SLV)、大体肿瘤体积和Child-Pugh分类有关。考虑到ULV/SLV的预测价值，分别为Child-Pugh A级和Child-Pugh B级患者假设了50%和60%的下限，低于该下限的放射存在RILD风险。

除了肝毒性，胸壁毒性也很重要。一项研究指出，在所有肋骨同样受放射的HCC患者中，肋骨有8.7%持续骨折。肋骨靶区接受超过60 GyE，V60是一个重要的预测参数，临界值为4.48 cm3。另一项研究显示，当V47、V50和V58的临界值分别超过20、17和8 cm3时，报告了11%的三级胸壁痛发生率。这两项研究均包括接受大分割PT方案的HCC患者。

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呼吸门控/图像引导质子治疗

4D-CT管理呼吸门控进行PT是可行的。15例肝肿瘤患者的结果显示2年OS率为40%。虽然后一项研究包括基准标记插入和呼吸门控治疗，但其他研究表明即使没有基准标记或腹部压缩，PT也是可行的。40例已知在胃肠道2 cm内患有HCC的患者在接受剂量为60~80 GyE的PT后，只有两例患者出现3+级毒性，2年OS率为76%。29例患有较大HCC肿瘤(>5 cm)的患者采用76 GyE、20分次接受了呼吸门控PT，仅报告了4例3级不良事件，2年OS率为61%。

使用CT和MRI扫描可提高治疗精度，应用图像引导质子治疗(IGPT)对45例可手术或符合消融条件的肿瘤患者进行治疗。在66~72.6 GyE的剂量范围内，患者对放射过程的耐受性相对较好，2年OS率为84%。在另一项研究中，IGPT在80岁及以上的老年患者中是可行的，没有2级或更高级别的RILD，患者的生活质量在整个治疗过程中得以保持，2年OS率为76%。