镭-223
镭-223的批准是基于ALSYMPCA试验(NCT00699751)的结果，该试验评估了921名患者，这些患者以2:1的比例随机分配接受镭-223(50 kBq/千克静脉注射)加最佳护理标准与安慰剂。
中期分析(n = 809)表明，镭-223显著改善OS(中位数，14.0个月)与安慰剂(中位数，11.2个月)，分别为(HR，0.70;95% CI，0.55-0.88;P = .002)。更新的分析(n = 921)证实了放射性核素与安慰剂相比的生存益处，中位数分别为14.9个月和11.3个月(HR，0.70;95% CI，0.58-0.83;P < .001).3
谈到转移性前列腺癌，Tagawa指出，在骨转移中，许多因素起作用。这些因素包括破骨细胞、免疫系统、内皮细胞、基质细胞和成骨细胞。
威尔康奈尔医学院医学和泌尿学教授、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心主治医师Tagawa在演讲中说：“镭-223只影响这些因素中的一小部分，使联合疗法成为探索的重要考虑因素”。
伴随疗法
一项国际性、前瞻性、介入性、开放性、单组、3b期研究(NCT01618370)的结果显示，镭-223可以安全地与阿比特龙(Zytiga)或恩扎卢他胺(Xtandi)联合使用。
患者每4周接受6次静脉注射镭-223，50kBq/kg。允许其他伴随的抗癌治疗。主要终点是安全性和OS。研究人员报告，基线碱性磷酸酶浓度低于正常上限(ULN)的患者的OS中值比碱性磷酸酶浓度等于或大于ULN的患者更长;基线血红蛋白水平为10g/dL或更高的患者;以及没有报告基线疼痛的患者。
接受镭-223加阿比特龙、恩扎鲁胺或两者兼用的患者的中位OS也比未接受药物的患者更长。
ERA 223试验(NCT02043678)将806名患者随机分配为1:1，分别接受镭-223加阿比特龙和泼尼松或泼尼松，安慰剂加阿比特隆和泼尼松或泼尼松龙。
主要终点是无症状骨骼事件生存率，在意向治疗人群中进行评估。对接受至少1剂研究药物的所有患者进行安全性分析。
研究人员报告，镭-223组的中位无症状骨骼事件生存期为22.3个月(95%CI，20.4-24.8)，安慰剂组为26.0个月(95%CI，21.8-28.3)(HR，1.1;95%CI，0.917-1.374;P=.264)。
Tagawa说：“尽管ERA 223的这些结果是阴性的，但很明显，骨保健剂是强制性的。镭223有助于生存，但避免使用阿比特龙/强的松;其他组合正在研究中。”。
177Lu-PSMA-617
在谈到放射性配体治疗(RLT)时，Tagawa强调，前列腺特异性膜抗原(PSMA)在当前时代仍然是一个备受关注的目标，尤其是在侵袭性、转移性前列腺癌的背景下。
有助于PSMA在治疗中的作用的因素包括它已被很好地确立，并在临床中在细胞和人体中得到验证;前列腺受限，分布主要限于前列腺和前列腺癌;和前列腺癌细胞膜表面存在。Tagawa强调了正在接受评估的众多药物，包括177Lu-PNT2002和177 Lu-J591(rosopatamab;以前的TLX591)在3期试验中。
一项以177Lu标记PSMA-617的德国多中心试验，在汇总回顾性分析中评估了145名mCRPC患者，以确定其安全性和疗效。6疗效的主要终点是生化反应，其定义为前列腺特异性抗原(PSA)从基线到放射配基治疗开始后至少2周下降50%或以上。
18名患者出现3至4级血液毒性，最常见的是贫血(10%)、血小板减少症(4%)和白细胞减少症(3%)。在所有治疗周期后，总体生化反应率为45%，40%的患者在一个周期后已经有反应。
澳大利亚的一项研究(澳大利亚-新西兰临床试验登记处12615000915583)提供了一项单臂、单中心2期试验的前瞻性数据。43名男性接受了筛查，30名符合研究条件。在17例可测量疾病患者中，有14例(82%)报告了淋巴结或内脏疾病的客观反应。在所有时间点记录疼痛严重程度和干扰评分的临床意义的改善。研究人员称，11名(37%)患者在第二个治疗周期的全球健康评分改善了10分或以上。
既往治疗史显示，26名患者(87%)曾接受过至少1种多西他赛或卡巴齐泰(Jevtana)，25名患者(83%)曾接受醋酸阿比特龙、恩扎鲁胺或两者。
这些发现导致研究人员启动了VISION和TheraP试验(分别为NCT03511664和NCT03392428)。
VISION 和TheraP实验
3期VISION试验将PSMA阳性的mCRPC患者随机分配为2:1，接受最佳支持性护理/标准护理治疗，每6周一次，共6个周期。患者之前曾接受过1或2种紫杉烷类药物和雄激素受体靶向治疗。主要终点是无进展生存率(rPFS)和OS。
治疗组的OS改善了38%，平均OS为15.3个月，而标准护理组为11.3个月。他们的rPFS改善了60%，177Lu-PSMA-617的中位数为8.7个月，而标准护理的中位数为3.4个月。首次出现症状性骨骼事件的次要终点分别为11.5个月和6.8个月。
TheraP试验将177Lu-PSMA-617与卡巴齐他赛进行了比较。与对照组相比，治疗组患者的PSA应答率更高，分别为66%和37%。与对照组相比，这些患者的PSA降低了50%或更多。
展望未来
Tagawa说，现在RLT已经建立，许多结构即将出现。这些包括β和α放射性标记的产品，涉及雄激素受体途径剂、免疫治疗剂和PARP抑制剂的组合。
许多试验也在探索将PSMA治疗转移到疾病周期早期的疗效。其中包括PSMAfore(NCT04689828)、SPLASH(NCT04647526)、ECLIPSE(NCT05204927)和PROSTACT(NCT04876651)。
Tagawa总结道：“PSMA是一种临床验证的细胞表面靶点，与当前时代相关。”
