质子治疗不仅可以进一步改善肿瘤治疗效果，还可以减少严重合并症或中心型肺癌患者的毒性。但缺乏在临床实践中使用质子治疗的随机证据。因此，质子治疗在ES-NSCLC的临床应用还面临着一些技术上的挑战，如全面管理呼吸运动和更有效的剂量计算算法等，需要减少小尺寸靶区在低密度组织中移动所固有的射程不确定性的方法。目前的临床应用中，对质子的适应证、处方剂量和潜在副作用的明确还有很大的需求。具体来说，大分割质子治疗可以减少整体治疗时间，改善患者的生活质量，降低治疗相关费用。从技术角度来看，充分的大分割质子治疗有望减少分割间变化的影响(即患者的位置、解剖学改变、肿瘤的缩小、相互作用的影响)。本研究主要收集目前在ES-NSCLC中使用大分割质子治疗的相关资料。评估任何分割治疗方案/BED是否能带来更好的疗效，包括总生存期(OS)、癌症特异性生存期(CSS)、无进展生存期(PFS)和局部控制(LC)方面，并评估相关的毒性情况。
最后，本meta分析纳入了15篇文献，其中有5篇是前瞻性试验。2篇回顾性研究考虑了早期、局部晚期和复发性患者的混合人群，纳入分析的患者总数为665例。其中，9篇研究提供了肿瘤中位大小的信息，综合为2.5(四分位间距2.0-3.7)cm。中位剂量/分数为6.0 Gy(RBE)，中位总剂量为63 Gy(RBE)，对靶区的中位BED为105.6 Gy(RBE)。
经过30.5(四分位间距24.3-44.9)个月的中位随访，治疗的耐受性最佳，3级事件总数为9例(1%)。其中，6例为皮炎，其余为肺部相关毒性反应，包括以下内容：肺炎5例、缺氧2例、支气管狭窄1例、呼吸困难1例。此外，1例患者完成质子治疗3个月后，原先存在的特发性肺纤维化突然加重为5级呼吸衰竭。表1为纳入研究的患者肿瘤信息和治疗特点概述。表1. 纳入研究的患者肿瘤信息和治疗特点概述
当BED≥105.6 Gy(RBE)，OS、CSS、DFS和LC率最高(BED<105.6 Gy(RBE)时，4年OS为0.56[0.34–0.76]，BED≥105.6 Gy(RBE)，4年OS为0.78[0.64–0.88])。两组发生急性≥2级毒性的概率相当，而BED≥105.6 Gy(RBE)的任何晚期≥ 2级事件的概率几乎高出三倍，且肋骨骨折多见于高剂量组。
此外，在为数不多的系统回顾和meta分析中，由于存在多种混杂因素(如选择偏倚、异质性、大多数试验为单臂观察性)，因此无法确认临床佳治疗方案。假设较低的心脏和肺部剂量可能转化为质子治疗的生存获益，可以获得质子治疗适用于老年人和合并症人群的临床证据。这些试验结果将在未来几年逐步得出，并转化为临床实践指南。例如，正在进行的干预性试验LU03-NCT00875901，其结果将在2023年底前公布，这将有助于证明大分割质子治疗可改善中央型和周围型早期NSCLC患者的毒性和疗效。
由于无法对具体的分割方案进行直接比较，因此按BED的中位数(α/β=10 Gy)、105.6 Gy(RBE)的阈值以上和以下进行分层。正如预期的那样，大于105.6 Gy(RBE)的BED能带来更好的疗效，也不会导致中度至重度急性毒性增加。至于晚期毒性，BED大于105.6 Gy(RBE)时发生晚期毒性的绝对风险为3倍，虽然异质性指数很高。
肋骨骨折和放射性肺炎是最常见的晚期不良事件，大约发生在21%和16%的患者身上。到目前为止，接受质子治疗的NSCLC患者发生肋骨骨折的风险还没有进行广泛调查。最全面的报告由Ishikawa等人提供，他们分析了52例早期周围型NSCLC患者的剂量学参数，预测肋骨骨折发生风险。如果肋骨体积大于3.7 cm3，接受超过120 Gy(RBE)的治疗，2级事件发生率明显增加，α/β=3 Gy(P<0.001)，事件发生的中位时间为17(范围9~29)个月。
本回顾中只记录了一个5级事件，1例特发性肺纤维化患者质子治疗结束三个月后突然出现呼吸衰竭。说明患有肺间质纤维化的患者存在较高的毒性风险，患者的选择至关重要。此外，由于肿瘤位置是决定毒性的主要因素，同时考虑到目前关于质子治疗的可用数据很少，在治疗中央和超中央病变时应谨慎。本研究中显示的2级、3级不良事件发生率相对较低，这证明了质子治疗在剂量学上与光子治疗相比存在剂量学优势，对胸腔健康组织(即心、肺、气管)的放射剂量较少。由于这些原因，质子治疗在合并肺部疾病的情况下特别有吸引力，其理论上的剂量升级潜力高达40%，而其在中心病变患者中的适用性还需要有更坚实的证据支持。
要将质子治疗的剂量潜力完全转化为与临床相关的益处，需要处理好几个问题，以便进行充分地计划和递送，包括但不限于呼吸运动、设置不确定性、机器递送不完善，以及CT数字转换为质子停止功率。
总之，大分割质子治疗是ES-NSCLC安全有效的治疗选择，BED≥105.6 Gy(RBE)的剂量与OS、CSS、PFS和LC方面的肿瘤预后改善相关。除PFS外，低剂量组和高剂量组在整个随访过程中的分布大致相等，还可以评估质子治疗4年后的结果数据。然而，较高的BEDs与较高的长期毒性风险相关，这表明需要进一步细化质子治疗的选择。适当的运动管理和不确定性管理在临床应用中非常必要。
