尽管大多数基础研究已因或正在因这场冠状病毒的大流行而中止在实验室工作，但世界上不少实验室并未因此关闭而仍然在进行激烈的努力，以寻求该重大疾病的治疗方法。物理学家和化学家们正面临这一至关重要的任务。

英国的钻石光源(UK’s Diamond Light Source)的生命科学束线(life sciences beamlines)开放供病毒研究使用。下图为科学家在英国的钻石光源前检查新型冠状病毒蛋白晶体样品，该蛋白对在人宿主细胞内复制至关重要。

研究人员已经使用同步加速器确定了冠状病毒主要蛋白酶的数十种三维结构，并结合了各种可能抑制蛋白质功能的配体。该信息可用于设计新的抗病毒药物。

在美国，阿贡国家实验室(Argonne National Laboratory)，至少有23个小组的高级光子源在为此工作。布鲁克黑文国家实验室(Brookhaven National Laboratory，简称BNL)的同步加速器(Synchrotron)、由斯坦福大学运作的SLAC国家加速器实验室的同步加速器、加州大学运作的劳伦斯伯克利国家实验室先进光源(Advanced Light Source)，都开放了几个X射线蛋白质晶体学射线束用于冠状病毒研究。

物理学家们正在使用X射线、电子和中子来破译及如何根除新型冠状病毒的分子机制。世界上的许多重大物理仪器将重心转移到了冠状病毒身上。德国柏林的BESSY II光源短暂关闭，但于4月2日恢复运行以进行冠状病毒研究，并解析了主要蛋白酶蛋白的第一个3D结构。法国的欧洲同步加速器辐射设施已关闭进行升级，但于4月初宣布，它将考虑根据具体情况重新开放束线以进行冠状病毒研究。

该病毒的28种或29种蛋白质中的许多蛋白质的结构已经被解析，无论是单独的还是与与之结合的各种分子(称为配体)的复合物。在这些解析的结构中，主要的蛋白酶(Mpro)是一种酶，它将长的病毒多蛋白加工成较短的功能单元。一种称为Nsp15的核糖核酸内切酶，以及从冠状病毒表面突出并启动向人细胞浸润的刺突蛋白。

对于结构生物学家而言，X射线晶体学是迄今为止最常用的揭示蛋白质结构的工具。它还会生成结构的最高分辨率图像。该过程通常在低温下进行，以限制电离辐射对蛋白质的损害。小角度X射线散射在每个同步加速器光源处都有专用的光束线。该技术缺乏晶体学的角度分辨率，但可用于检查溶液中的大分子，接近室温下蛋白质的天然状态。散射可以探索随着病毒的成熟结构如何随时间变化，这种进化过程可能会持续数小时甚至数天。

主要蛋白酶

对于配体结合分析而言，当已知晶体生长条件时，X射线晶体学是确定3D结构的最快方法，并且可以在几分之一秒内产生衍射数据。病毒RNA进入人体细胞后，会劫持宿主的蛋白质工厂，即核糖体制成两个长的多蛋白，其中包含病毒复制所需的成分。其中有两种蛋白酶，可将多蛋白切割成单个蛋白。

上图所示为阿贡国家实验室高级光子源的研究人员解决了一种严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2蛋白Nsp15(一种核糖核酸内切酶)的结构。它由六个相同的蛋白质链组成，其中四个可见。从初步结果来看，其他研究小组已经确定了可能通过破坏蛋白质的组装而使蛋白质失活的化合物。

美国西北大学、普渡大学、斯克里普斯研究所和沃尔特·里德陆军研究所的研究小组正在使用APS确定其他三种NSP蛋白和刺突蛋白的结构。科学家已经发现了6种蛋白质的结构。还发现了这些蛋白质与潜在的抗病毒化合物或抗体相结合的七个结构。实验室于3月25日向其15000名成员的用户社区发布了SARS-CoV-2研究计划的可用性通知。

10天内从0到1000

在称为碎片筛选的过程中，晶体在溶液中与成百上千的分子量为200–300道尔顿的小有机化合物配对。然后，在筛选出有洞察力的相互作用的高通量过程中检查组合的结构。 研究人员说，“在10天之内，我们从一无所有变成了1000多个晶体结构，到目前为止，已经发现60多个分子与该蛋白质结合。

研究人员表示，通过筛选，“可以了解药物的哪些部分起作用，因为可以查看化合物的片段，并查看这些片段是否分别与蛋白质结合位点结合，” “事实证明，从碎片开始向上寻找新药是有效的。合成化学家可以通过化学有机合成将信息和碎片串在一起。”

电子和中子

除晶体学外，还使用其他几种技术来确定蛋白质结构。对于抗结晶的分子，例如大型蛋白质复合物，研究人员可以求助于低温电子显微镜(cryo-EM)。 德克萨斯大学的研究团队使用该技术确定了刺突蛋白的结构。结果于3月13日发表在《科学》杂志上。刺突蛋白被认为是疫苗靶标的主要候选物。但是，由于蛋白质的碱基锚定在疏水性病毒膜上，而蛋白质的其余部分是亲水性的，因此全长刺突蛋白质很难结晶。

斯坦福大学已在SLAC保留其六种低温电磁仪器之一用于病毒研究。 如在X射线晶体学中一样，利用冷冻子显微技术，单个分子有助于确定结构。晶体分子的排列相同，而冷冻子显微中嵌入在玻璃冰中的分子是随机定向的，它们模糊的，单独的2D投影图像在计算上被组装成单个清晰的3D图像，从中可以识别出成熟的病毒颗粒。

中子晶体学使研究者能够阐明3D蛋白质结构中氢原子的位置，这对于晶体学是不可见的。该优势非常重要，因为蛋白质上最强的结合位点涉及氢键。在X射线晶体学中，光子从蛋白质分子组成原子的电子电荷云中散射。氢作为最轻的元素，对X射线的散射极弱。因此，X射线晶体学专家通常必须推断结构中氢原子的位置，尤其是在酶反应中经常涉及的可电离氨基酸中。相反，中子与原子核相互作用可提供与蛋白质的氮，氧和碳原子相当的氢特征。

美国橡树岭国家实验室于4月7日重新开放了其散裂中子源，并优先用于研究病毒。该实验室的另一个中子源高通量同位素反应堆将于4月27日恢复运行，冠状病毒研究将在该处的两束射线线上优先进行。在大流行开始时，两个设施都已关闭。

从需要出发

尽管研究的速度非常快，但许多科学家仍然怀疑与病毒作斗争的药物或疫苗能将及时缓解当前的病毒大流行。人体试验可能还需要一年甚至更长的时间，即使是对于已发现对冠状病毒具有一定作用的已批准药物或抗体也是如此。新近确定的药用化合物的时间表甚至更长。同步加速器和低温电磁都不会对这一流行病立即产生重大影响，但两者都将成为使科学做好准备阻止下一波病情大爆炸的真正有力工具。