西班牙基隆萨洛德质子中心(Centro de Protonterapia Quironsalud)的研究人员回顾和提出了一些生物学和机械学方面的解决建议，以期能够减轻质子治疗的缺陷，用特定的方法来分配剂量的空间分布(微型束，minibeams)和时间分布(FLASH效应)，降低系统复杂性(旋转治疗)和成本(无旋转机架方法)，使质子治疗更可以造福更多的癌症患者。前四期与大家分享了《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷：(一)：质子治疗的优势与缺陷分析》、《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷(二)：FLASH与微型束》、《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷(三)：FLASH与微型束的剂量学问题和时间因素》、《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷(四)：质子弧形治疗》，本期为大家带来机械学方法中的立式治疗与研究结论。原文发表在Frontiers in Oncology杂志。
旋转机架对比固定束治疗室：以直立体位治疗患者的改变需求
美国麻省总医院的研究人员在最近的一篇论文中强调了使更多患者能够接受粒子治疗的必要性。研究人员列出了三个使质子“大众化”的方法，其中之一是通过废除昂贵的旋转机架系统来降低质子系统的成本，以及采取通过旋转患者得到更多治疗角度的固定束治疗室形式。
水平固定束在早期的系统中被用来治疗坐位的患者(patients in a seated position)，美国费米实验室采用中子治疗立位的患者(in an upright position)。当中子治疗的临床结果还在努力挣扎达到其在80年代初的承诺时，该领域的人们推断，这种差距是因为中子治疗不能在剂量上达到与基于旋转机架的光子系统相同的适形性。这主要是由于没有中子机架系统，也没有能够限束的多叶准直器使得中子束能够适形到靶区。这个问题导致了等中心中子旋转机架和中子多叶准直器的发展。
然而，质子的深度剂量曲线(布拉格峰)使其成为递送剂量到靶区的另外一种不同的模式。事实上，质子束流能够停止，而且在质子治疗方案中通常使用的束流角度更少，这挫败了一些人认为质子旋转机架是必要的论点。此外，当患者从平卧位移动到立位时，器官会发生移位，因此最好采用与患者扫描时相同的体位来治疗患者。尽管患者是以卧位进行CT扫描的，但颅内病变可以并已经以直立体位进行治疗。多模态成像是治疗计划和靶区勾画的一个重要方面，它可以获得患者在同一方向上不同模态图像之间的最佳配准。像CT扫描仪一样，大多数其他成像系统，如PET、MRI、 PET-CT甚至伽马相机、超声波扫描等通常被设计成在患者躺着时获取图像。这种理念也进一步导致了在放疗时也应当采取卧位的想法。
这种模式正在发生改变，一些公司正在开发技术，使患者能够采取立位进行成像和治疗(如P-Cure、New-RT CorpLtd、LEO和 Advanced Oncotherapy)。图1展示了一个立式CT扫描仪和立式患者体位仪，二者将很快可以集成到现有的质子治疗系统中。
立式治疗的临床潜在优势
已有研究表明了在坐位或立位治疗患者的潜在优势。早在1981年，麻省总医院的研究报道，与仰卧位或俯卧位相比，坐位可以更加有效的固定患者，减少不必要的器官运动。MD安德森癌症中心的一项研究报道了使用坐位治疗胸部和头颈部肿瘤患者的益处;另一项研究报道了患者在立位时，呼吸更容易而且更加放松，与仰卧位相比，肺部的体积平均增大25%，由于肿瘤位于肺里面，因此肺部肿瘤的位移也更小。世界卫生组织(WHO)的一项报告指出，55%的癌症死亡病例来自受呼吸运动影响的疾病部位。以坐位或立位治疗上述病例，可以提高患者的舒适度，减少靶区运动，减少受照射的肺部体积。
使患者保持立位的主要好处还有：(a)减少窒息的风险;(b)减少吞咽，该动作会导致颈部和食管区域的显著运动。对立位的患者进行麻醉是常见的做法，比如肩关节和后颅窝手术，另外如果开发一些合适的患者体位固定装置，还会减少患者窒息的风险。当然，这也取决于气道管理和麻醉的深度。使用立位治疗四肢瘫痪和截瘫患者也应该更加容易，因为出于许多临床原因，以立位固定这些患者是标准的做法。
立式治疗的技术优势
立式治疗可以提供一些技术上的优势。在机械学方面，以等心旋转100~250 kg的患者比以所需的精度围绕患者移动超过50 T的机架更容易。这意味着需要关注患者的舒适度和患者在立位的适当固定。在最近的英国放射学杂志(British Journal of Radiology, BJR)特别版中，研究人员列出了质子治疗系统在未来10年内必须提供的8种束流递送特定技术。其中大多数似乎在固定束治疗配置中更容易实现，主要有以下两个原因：首先，与“封闭”的旋转机架相比，固定束的布置在等中心周围提供了更多的自由空间，患者周围的治疗空间也更容易接近和预测。这种差异与部分等中心旋转的“开放式”机架相比更小。除此之外，束流喷嘴可以进一步的缩回，这样就能够为实施新技术提供所需的空间，如等中心轴向CT和质子成像。其次，固定束治疗系统可能要便宜得多，这减少了项目总的成本和购买难度。
在固定的X射线束中精确的旋转患者，用固定的X射线探测器测量透射X射线，可以很容易地获得患者的锥形束CT(CBCT)图像。质子射线成像(P-Rad)与质子计算机断层扫描(PCT)的成像方式类似，只要质子束能量足够使质子穿过特定的解剖区域。立式治疗只需要固定的束流线，这允许技术上将扫描磁铁进一步移动至远离等中心位置。由于需要的扫描功率更低，这种设置反过来又能够达到更快的束流扫描速度。快速扫描对于器官运动、FLASH治疗以及PAT来说是十分重要的。将扫描磁体从等中心移至更远位置的其他好处是能够拥有更大的源到轴的距离(SAD)，这使得扫描束流有更大的治疗射野范围。如果一个固定束治疗喷嘴配有一个可折叠的真空段或一个氦袋，可以得到更小的束斑尺寸。这还将允许束斑尺寸有更大的可调节性，因为这样不需要考虑不同的机架角度下束流光学调制的变化程度，这种变化会限制最终束斑的大小调节范围。由于引力对微调组件的影响将是恒定的，因此实现快速微调孔径也会容易得多。
立式治疗在降低质子治疗系统的成本方面的好处似乎是不言而喻的。固定束流线是由很少且大部分是静态的组件组成的，因此建造成本更低，维护也更容易。安装和调试固定束流系统也将更加快速，这将显著的节省项目成本。对于固定束治疗室来说，其屏蔽体积更小，由于其主束只射向一个方向，屏蔽墙体整体的厚度会大幅降低。因此治疗室的布局可以做到更加优化，建造成本也将大幅减少。后者还可以改进工作的流程和治疗效率。立式治疗对许多患者的潜在益处可能会超过对它的传统临床担忧。
讨论与结论：生物学和机械学间的联系
尽管质子的应用已经超过50年，这仍然是一个高度发展的放疗分支。它与光子和离子束的发展是协同的。在该领域，多学科和多中心方法的联合应用是十分必要的，正如在肿瘤治疗领域，需要联合所有可能的解决办法。
本项研究回顾了可以减少质子治疗不足之处的方法。虽然这些方法之间看起来是没有联系的(生物和机械)，但正如图2所展示的，可以发现它们之间存在的一些协同或不兼容之处。
在特定的束流参数(最小剂量、最大时间)和氧合条件下，FLASH可以减少对正常组织的损伤。不同的研究表明，以目前的设备很难达到FLASH的技术条件以及照射更大的体积。在短期和中期，我们可以预见，如果肿瘤细胞和健康细胞之间的FLASH差异效应不仅与氧有关，而且与细胞因子有关，那么FLASH将适用于治疗接近或嵌入靶体积的较小体积。虽然这种情况在放疗中是常见的，但也应该研究具体情况。其中的一个应用例子是使用FLASH在重要器官或靠近重要器官的地方，或在血管区域，重新给到累积剂量为110~140Gy的照射，这种情况下发生坏死或血管损伤的风险很高，而且组织之间的氧合水平非常不同。
微型束可以与FLASH技术进行协同作用，可以避免运动的影响，优化穿过正常组织的路径，还可以作用到微小靶区以区分肿瘤和正常细胞或特定器官(比如海马)的放疗获益。
相反地，质子弧形治疗原理上与微型束并不能够简单的兼容在一起，而且如果大体积受到小剂量的再次照射还可能影响免疫系统对放射治疗的响应机制。
如果将来能够成功使用上述任意一项方法来减少至少一项或其中一些质子治疗在当今所面临的问题(比如成本、复杂性、停机率、不确定性和适应证等)，未来，将更容易找到可以提供质子治疗的中心，质子治疗作为癌症治疗的一个放疗选择，将作为多学科联合治疗的方式之一服务更多的人群。(质子中国 编辑报道)
参考文献：Mazal A, Vera Sanchez JA, Sanchez-Parcerisa D, et al. Biological and Mechanical Synergies to Deal With Proton Therapy Pitfalls: Minibeams, FLASH, Arcs, and Gantryless Rooms. Front Oncol. 2021;10:613669. Published 2021 Jan 21. doi:10.3389/fonc.2020.613669.
