基于成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein, FAP)靶点的放射性核素标记诊疗探针的研发是近年来核医学及放射性药物领域的热点，代表了放射性药物的下一个前沿领域。遗憾的是，包括FAPI-02、FAPI-04及FAPI-46等在内的喹啉类FAPI探针在动物模型和受试者中显示出血液清除较快、肿瘤滞留不佳的特性，极大限制了其作为诊疗探针的进一步应用。近期，厦门大学分子影像中心、厦门大学附属第一医院及新加坡国立大学等多团队合作，连续报道了多项针对FAP靶点的放射性核素标记小分子探针的研发工作(J Nucl Med. 2022,63:862-868; Theranostics 2022,12:422-433; J Med Chem. 2022, doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c02162)。

近日，该合作团队在药物化学期刊J Med Chem上发表了题为“Rational Design and Pharmacomodulation of Protein-Binding Theranostic Radioligands for Targeting the Fibroblast Activation Protein”的研究论文。基于在4-(P-碘苯基)丁酸类(IPBA)修饰探针方面的积累，研究者通过引入IPBA蛋白亲和结构并调控连接剂Linker重复单元进一步对68Ga/177Lu核素标记的FAP靶向探针的药代动力学性质进行优化。在肝癌人源肿瘤异种移植小鼠模型(HCC-PDX)中的成像测试结果表明：经尾静脉注射之后，放射性探针在肿瘤中快速聚集。IPBA结构的引入延长了探针的血液循环时间，使之在肿瘤部位具有更高摄取及更长滞留。值得一提的是，基于亲水性肽段的调控策略，可提供不同药代动力学性质的分子探针选项，具有更强的针对性和选择性。研究人员发现：亲水性肽段的引入可有效降低FAP靶向探针在非靶部位的滞留，提高靶/非靶比值。在该文章中，所筛选的68Ga/177Lu核素标记的FSDDnI系列探针，相比于FAPI-04而言，在肿瘤摄取及滞留方面具有非常显著的提升。其中，带ASP三肽Linker的68Ga-FSDD3I体现出综合优势，在候选化合物中具有最高的靶/非靶比值。此外，该团队之前的另一项基于伊文思蓝(truncate-Evans Blue, EB)修饰的FAP靶向探针的研究(Xuejun Wen, et al. Theranostics 2022, 12:422)结果显示：微型PEG间隔基团的长度亦可直接影响探针的血液循环时间及其在非靶器官的信号值。当使用不同长度的PEG2-PEG6作为Linker连接FAP靶向基团及EB时，肿瘤/肝脏及肿瘤/肾脏的比值均有不同程度的下降。

这一系列研究旨在助力攻克FAP靶向探针所面临的应用及转化壁垒，揭示不同功能基团修饰策略对探针药代动力学性质的调控规律，对相关诊疗探针的开发具有借鉴价值。厦门大学分子影像中心郭志德博士及张现忠教授、新加坡国立大学陈小元教授和厦大附属第一医院陈皓鋆博士为该文章的共同通讯作者，厦门大学硕士生孟令欣、博士生方建阳、赵亮为该文章的共同第一作者，该研究得到了国家自然科学基金、厦门大学南强青年拔尖人才支持计划、厦门大学校长基金等项目的资助。