由于质子具有接近零的出射剂量，能够减少对正常肝实质的损伤，质子治疗可用于具有挑战性的情况，如较大或多灶性肝肿瘤，以及与血管癌栓相关的肿瘤。越来越多的证据表明，质子在生存和毒性结果方面优于光子，特别是肝功能衰竭。NCCN指南允许在原发性肝肿瘤的治疗中使用质子治疗。
剂量数据
在HCC的管理中，质子治疗(PT)已被证明在剂量学上优于其他光子放射治疗。当质子计划与3D适形放射治疗(3D-CRT)比较时，Ⅰ期疾病的肝脏平均剂量(Dmean)和V10–V30 Gy降低(V30：10.66%[PT] vs. 21.24%[3D-CRT]，P<0.002)，以及3D-CRT和调强放疗(IMRT)治疗Ⅱa期疾病(V30：22.78%[PT] vs. 44.01%[3D-CRT]和37.75%[IMRT], P<0.002)。质子计划在保护其他危及器官(OAR)，胃和右肾方面也更胜一筹。另一组研究人员将PT与螺旋(H-)IMRT或容积调制弧形治疗(VMAT)进行比较。虽然所有三个计划的靶区覆盖率相似，但PT显著降低了相对于任一光子技术的平均肝脏剂量(P<0.05)，以及分别与H-IMRT和VMAT相比的V5–V45和V5–V35(P<0.05)。在另一项比较中，粒子治疗降低了正常肝脏接受的平均剂量(P<0.05)，这显著降低经典放射诱发肝病(RILD)的风险：IMRT和PT分别为22.3%和2.3%(P<0.05)。
由于质子对正常肝脏部分和其他OAR的保护较完善，质子允许向目标靶区递送更高的剂量。一项规划研究表明了这一点，该研究纳入了30例患有肿瘤且需要降低放射剂量风险的患者。调强质子治疗(IMPT)和VMAT-快速弧(VMAT-RA)计划进行了比较，最大剂量为75 Gy，分为3个分次。与只有两个IMPT计划相比，三分之二(20/30)的VMAT-RA计划违反了至少一个剂量限制。因此，质子放射计划可在大多数患者中维持规定的每分次25 Gy。
质子的剂量学优势也因肿瘤大小而变化，质子治疗更适用于直径6.3 cm及以上的较大肿瘤。为10例HCC肿瘤患者生成点扫描SSPT)和IMRT计划，肿瘤大小从3.4 cm到16.1 cm。使用Lyman正常组织并发症概率模型，估计使用IMRT计划的肿瘤直径超过6.3 cm时RILD的风险会显著增加，此时IMRT和SSPT质子(计划中的风险分别为94.5%和6.2%。
其他研究进一步扩展了质子治疗在不同肿瘤大小、肿瘤位置的应用。他们生成了不同的基于质子和光子的SBRT计划，其中有6个“模拟”肿瘤，大小1~6 cm不等，肿瘤分别位于肝脏的四个不同位置：左侧内侧、尾部、圆顶和中央。与光子治疗计划相比，质子治疗计划用于位于圆顶或中心位置且直径为3 cm及以上的肿瘤，可更大程度地保护了正常肝脏并降低了平均肝脏剂量(8.4 Gy vs. 12.2 Gy，P=0.01)。在后来的一项研究中，研究人员纳入了体积更大的肿瘤(肿瘤最大直径10 cm)，并能够证明立体定向体质子治疗(SBPT)计划在最大肿瘤直径可达到9 cm的肿瘤靶区保持了足够的靶区覆盖范围，并且OAR受照放射在限制范围内(光子立体定向身体放射治疗(SBRT)为7 cm)。这意味着在较大病灶的情况下，SBPT计划的肝脏正常组织并发症概率较低，特别是如果肿瘤位于肝中央或肝顶部时。
临床应用经验
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日本筑波大学早期经验
最早将质子治疗应用于HCC的经验源于日本筑波大学。1992年，有11例患者在质子治疗后肿瘤缩小，但没有出现严重的不良反应。随着越来越多的患者接受了肝脏肿瘤质子治疗，到2009年，筑波大学的研究人员总结他们的早期经验并根据肿瘤位置制定自己的剂量方案。对于距离消化道2 cm以内的肿瘤，患者接受了77 GyE的35分次治疗;对于距离肝门2 cm以内的肿瘤，患者接受了22分次的72.6 GyE;除此之外的其他患者分10分次接受66 GyE。采用这三种方法，318例患者的1年、3年和5年总生存率分别为89.5%、64.7%和44.6%。与生存相关的因素包括肝功能、肿瘤分期、体能状态和计划靶体积。治疗耐受性相对较好，只有1例患者出现三级胃肠道毒性，表现为结肠出血。在后来的比较中，研究人员发现三种治疗剂量方案之间没有明显的生存差异。
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东亚地区的临床经验
HCC质子治疗至今仍是东亚地区感兴趣的研究课题。一项早期Ⅱ期试验包括30例HCC合并肝硬化患者，他们接受了76 GyE的PT，分20分次。2年局部无进展生存率(LPFS)和总生存率(OS)分别为96%和66%。值得注意的是，4例患者在治疗后1年内死于质子诱导的肝功能不全。后来，Nakayama等人前瞻性地跟踪了47例HCC患者，这些患者接受了22分次72.6 GyE或35分次76 GyE。所有患者的肿瘤都在距胃肠道2 cm以内，只有1例患者患有三级出血性结肠溃疡，3年LPFS和OS率分别为88.1%和50%。
使用质子治疗进行大分割的推荐剂量和可行性得到广泛研究。在Ⅰ期剂量递增研究中，更高的剂量与更高的肿瘤反应率相关，而不会增加毒性。在60 GyE/20分次、66 GyE/22分次和72 GyE/24分次的不同剂量水平下，得到的反应率分别为62.5%、57.1%和100%(P=0.039)。3年总体LPFS为79.9%，随着剂量增加而增加，但增加没有统计学意义(P=0.543)。在另一项研究中，肿瘤远离胃肠道(≥2 cm)并且能够接受更高剂量的患者显示5年LPFS和OS有所改善(P<0.001)。有了这些有希望的结果，一项Ⅱ期前瞻性临床试验纳入了45例肝癌患者，这些患者的HCC肿瘤距离胃肠道至少2 cm(中位大小1.6 cm)，肝功能为Child–Pugh A级。在10分次接受70 GyE后，所有患者均对治疗有反应，其3年LPFS和OS率分别为95.2%和86.4%。
上述研究分析发现，不同的变量组合与生存相关，相关的风险因素包括Child– Pugh分级和肿瘤分期。另一个因素是15分钟时的吲哚靛青绿储留率(ICGR15)。低于ICGR15不仅与生存率提高相关，而且还与发生质子诱导的肝功能不全的风险较低相关。在评估最佳时间时，Kim等人注意到在对质子治疗有反应的患者中，94%的患者在治疗后1年内做出反应。然而，患者做出反应的时间并不影响复发或生存，研究人员建议，如果是挽救性治疗，最多可以推迟18~24个月。
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美国的临床经验
西方世界关于质子治疗HCC的第一份报告起源于Loma Linda大学。在2004年发表初步结果后，Bush等人继续在他们的Ⅱ期临床试验中招募患者，并最终报告了76例诊断为HCC合并肝硬化患者的结果。35例患者符合米兰标准(Milan criteria)，其中18例接受了肝移植，肝移植者的3年生存率明显高于未移植者(70% vs. 10%，P<0.001)。经过多变量分析，影响总体人口生存的唯一重要因素是米兰标准(P=0.001)。随后进行了一项多机构Ⅱ期试验，其中包括44例HCC患者，随访时间中位数为19.5个月。中央肿瘤患者(即距肝门2 cm以内)接受58.05 GyE的15分次，而其余外周肿瘤患者接受67.5 GyE，2年PFS和OS率分别为39.9%和63.2%。在该试验中，除1例3级血小板减少症外，未发现3+级毒性。后来，回顾性分析显示相似的2年OS率(54%~62%)，以及更高的生物有效剂量(BED)与改善的生存率之间的显著相关性。同样，质子协作组注册登记患者接受BED>75.2 GyE的1年局部控制(LC)率显著高于BED较低的患者(95.7% vs. 84.6%，P=0.029)。最近，IMPT在37例HCC患者中取得了可喜的结果，因为它被证明既安全(只有1例出现三级毒性)又有效(1年LC和OS率分别为94%和78%)。值得注意的是，8例患者在重新重新计划后提高了靶区覆盖率。
